Nel 2010, Clayton è la makeup artist e co-conduttrice nel programma della VH1 TRANSform Me. L'anno dopo interpreta il ruolo ricorrente di Kyla nella terza stagione della serie televisiva HBO Hung - Ragazzo squillo. Nel 2012, Clayton interpreta il ruolo principale di Michelle Darnell nella web serie interattiva vincitrice del premio Emmy Dirty Work e quello di Carla Favers nella serie televisiva Are We There Yet?. Ha inoltre prestato la voce per l'audiolibro George, narrante la storia di una ragazza transessuale. Nel 2015 Clayton diventa uno degli otto principali personaggi della serie televisiva Netflix Sense8. Interpreta Nomi Marks, una blogger e hacker transgender di San Francisco. Nel 2016 Clayton appare nel film The Neon Demon.

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